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Stagione 1: La Wallace University è sconvolta da una serie di brutali omicidi. La Kappa House, una delle confraternite femminili più ambite ed esclusive del campus, è governata con il pugno di farro (in un guanto rosa) da Chanel Oberlin. Ma quando Cathy Munsch, sua nemesi e decano dell'università, decreta che la sorellanza debba essere accessibile a tutte le studentesse, e non solo a un gruppo elitario, l'inferno si scatena mentre un serial killer vestito da diavolo miete una vittima dopo l'altra.
Stagione 2: Alcuni anni dopo gli avvenimenti alla Wallace University, Cathy Munsch, icona di un nuovo movimento femminista, è la proprietaria del C.U.R.E Institute, un ospedale dove alcuni tra i casi medici più affascinanti e bizzarri sono sotto osservazione. Determinata a riuscire nella sua nuova missione, l'ex decano assume il qualificato Dott. Brock Holt e il sospettosamente indifferente Dott. Cassidy Cascade, così come Zayday, ora al suo primo anno di medicina. Mentre quest'ultima aiuta Munsch a reclutare con grande sorpresa di tutti le Chanel, sfuggite al manicomio ma ugualmente cadute in disgrazia, Hester confessa i suoi crimini ed è imprigionata. Ben presto la situazione precipita ancora una volta quando una serie di tragici eventi affligge l'ospedale.